Betacaroteno
Quando a suplementação faz o oposto do esperado
Contexto clínico
A associação entre consumo regular de frutas e vegetais e menor incidência de câncer foi observada de modo consistente em estudos epidemiológicos ao longo dos anos 1970 e 1980, com sinal mais forte para câncer de pulmão. Coortes prospectivas e estudos caso-controle mostravam, em populações diversas, riscos relativos da ordem de 0,5 a 0,7 para o quintil superior de ingestão em comparação com o inferior. Quando se buscavam compostos plausivelmente responsáveis pelo efeito, os carotenoides — pigmentos vegetais com propriedades antioxidantes — apareciam como candidatos naturais. O betacaroteno é o mais abundante deles, o mais facilmente medido em soro e o precursor metabólico da vitamina A.
A inferência seguinte foi a que sustentou décadas de prática clínica e de política nutricional. Se vegetais ricos em betacaroteno estão associados a menor risco de câncer de pulmão, e se o betacaroteno tem propriedades antioxidantes capazes de neutralizar espécies reativas de oxigênio que danificam DNA, então betacaroteno purificado em forma de suplemento deveria, ele mesmo, reduzir o risco de câncer. A hipótese tinha plausibilidade biológica e congruência com observação epidemiológica.
A população em que o efeito esperado seria mais relevante era a de fumantes — grupo com a maior incidência absoluta de câncer de pulmão e portanto a maior diferença absoluta a se ganhar com prevenção efetiva. Foi essa população, aliás, que dois grandes ensaios randomizados internacionais escolheram para testar a hipótese.
A evidência observacional
A literatura observacional do início dos anos 1990 era consistente. Múltiplos estudos prospectivos mostravam concentrações séricas mais baixas de betacaroteno em pessoas que vieram a desenvolver câncer de pulmão; ingestão dietética estimada de carotenoides correlacionava-se inversamente com incidência. Em coortes específicas de fumantes, a associação era robusta — fumantes com ingestão dietética alta de betacaroteno tinham risco de câncer de pulmão até 30% menor que fumantes com ingestão baixa, ajustado para tabagismo cumulativo.
A interpretação que dominava a discussão clínica organizava esses achados em uma narrativa lógica: a nicotina e demais componentes do tabaco geram estresse oxidativo persistente; o estresse oxidativo lesiona DNA das células bronquiais; o betacaroteno, antioxidante lipofílico que se acumula no tecido pulmonar, neutraliza radicais livres antes que eles produzam mutações iniciadoras. A intervenção esperada — suplementar fumantes com betacaroteno — parecia, simultaneamente, eticamente atraente (em uma população de alto risco em que a cessação tabágica era difícil) e biologicamente justificada.
Os dois ensaios desenhados para testar essa expectativa tinham proteção e validade ética asseguradas: ambos foram randomizados, controlados por placebo, e tinham comitês de monitoramento independentes capazes de interromper o estudo se aparecesse dano. A precaução metodológica que justificou a condução dos ensaios é a mesma que permitiu detectar o resultado inesperado.
Os ensaios randomizados
O Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study (ATBC) (1) randomizou 29.133 fumantes finlandeses do sexo masculino, de 50 a 69 anos, para receber alfa-tocoferol (vitamina E, 50 mg/dia) isolado, betacaroteno (20 mg/dia) isolado, ambos, ou placebo, em desenho fatorial 2x2, por cinco a oito anos. Em 1994, o resultado é publicado e contraintuitivo. Ao longo do seguimento, foram diagnosticados 876 novos casos de câncer de pulmão. O alfa-tocoferol não produziu redução de incidência. O betacaroteno aumentou a incidência em 18% (IC 95%: 3–36%) em comparação com os que não o receberam. A mortalidade total foi 8% maior (IC 95%: 1–16%) entre os que receberam betacaroteno, atribuída sobretudo a mais mortes por câncer de pulmão e por doença coronariana isquêmica.
O Beta Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) (2) foi um esforço paralelo nos Estados Unidos, com desenho semelhante mas em população de risco ainda maior — 18.314 fumantes, ex-fumantes e trabalhadores expostos a asbesto, randomizados para receber 30 mg/dia de betacaroteno mais 25.000 UI de retinol, ou placebo. Em 1996, com seguimento médio de 4 anos, o ensaio é interrompido precocemente, 21 meses antes do previsto. O grupo em tratamento ativo apresentava risco relativo de 1,28 (IC 95%: 1,04–1,57) para câncer de pulmão; risco relativo de 1,17 (IC 95%: 1,03–1,33) para morte por qualquer causa; e risco relativo de 1,46 (IC 95%: 1,07–2,00) para morte por câncer de pulmão. O comitê de monitoramento entendeu que a evidência de dano já era suficiente, e a continuação do ensaio expunha pacientes a risco sem possibilidade de benefício.
No mesmo número do New England Journal of Medicine em que o CARET é publicado, Hennekens e colaboradores (3) reportam o resultado do Physicians’ Health Study, ensaio randomizado de longo prazo em 22.071 médicos americanos do sexo masculino — 11% fumantes correntes, 39% ex-fumantes — recebendo 50 mg de betacaroteno em dias alternados ou placebo. Após 12 anos de seguimento, o estudo encontrou ausência de efeito: nem benefício nem dano para incidência de câncer, doença cardiovascular, ou mortalidade total. Em uma população majoritariamente de não fumantes, o suplemento foi neutro.
A meta-análise de Bjelakovic e colaboradores (4), publicada na JAMA em 2007, agrega 47 ensaios de baixo risco de viés com 180.938 participantes e confirma o padrão. Suplementação com betacaroteno aumentou mortalidade total em 7% (IC 95%: 2–11%); vitamina A em 16% (IC 95%: 10–24%); vitamina E em 4% (IC 95%: 1–7%). Vitamina C e selênio foram neutros. O sinal de dano era pequeno em termos absolutos, mas consistente em meta-análise rigorosa.
Lição metodológica
A história do betacaroteno é particularmente útil por sua simetria narrativa. A evidência observacional sustentava uma hipótese específica de proteção; a evidência experimental retornou, em duas populações independentes de alto risco, sinal de dano; em uma população de baixo risco, sinal nulo. Nenhuma combinação de viés do usuário saudável ou de confundimento residual usual explica essa configuração — em particular, a inversão de sinal em fumantes não decorre apenas de ajuste insuficiente. A explicação contemporânea aponta para três fenômenos sobrepostos.
O primeiro é a falácia do componente ativo. Frutas e vegetais são matrizes alimentares complexas com centenas de compostos bioativos — outros carotenoides (alfa-caroteno, criptoxantina, luteína, licopeno), polifenóis, fibras, vitaminas, minerais, fitoquímicos diversos — que interagem entre si e com o microbioma intestinal. Atribuir a um único composto a totalidade do efeito observado para a matriz alimentar é, na maioria dos contextos, uma simplificação não justificada. Suplementar com o composto isolado, em doses muito acima das alcançáveis pela dieta, retira-o do contexto químico em que ele opera fisiologicamente.
O segundo é a interação com a biologia específica do hospedeiro. Em fumantes, a fisiologia tecidual pulmonar difere — há estresse oxidativo crônico elevado, alteração de razões de oxidoredução, indução de enzimas metabólicas como o citocromo P450. Em concentrações teciduais elevadas, o betacaroteno pode inverter seu papel químico de antioxidante para pró-oxidante, especialmente em ambientes ricos em oxigênio — situação que ocorre justamente no parênquima pulmonar do fumante. A intervenção que parecia segura no modelo in vitro pode operar de modo oposto em vivo.
O terceiro é o viés do usuário saudável atuando, ainda assim, na evidência observacional original. Pessoas que consomem mais frutas e vegetais diferem sistematicamente daquelas que consomem menos em uma variedade de comportamentos protetores — atividade física, hábito de não fumar (mesmo entre os classificados como fumantes, há gradação na intensidade), busca de cuidado preventivo. O ajuste estatístico controla parte dessa diferença, mas não toda. A magnitude do confundimento residual no caso da vitamina E é provavelmente suficiente para explicar parcela do sinal observacional.
Os investigadores que conduziram tanto os estudos observacionais quanto os ensaios randomizados sobre betacaroteno trabalharam dentro do estado da arte de cada uma das gerações de pesquisa. Os dois ensaios — ATBC e CARET — são exemplos virtuosos de investigação clínica: bem desenhados, conduzidos com rigor, monitorados de modo independente, capazes de detectar e reportar resultados contrários à hipótese. O dano detectado nos braços de tratamento do ATBC e do CARET, vale enfatizar, foi consequência da intervenção testada, não do desenho experimental que a testou. O desenho fez seu trabalho exatamente como deveria.
Para discussão em sala
Em 1990, antes da publicação do ATBC, era razoável recomendar suplementação com betacaroteno para fumantes com base na evidência observacional disponível? Discuta considerando a magnitude do efeito observacional, a plausibilidade biológica e a natureza da evidência experimental disponível à época.
O Physicians’ Health Study testou a mesma intervenção em uma população diferente (médicos americanos majoritariamente saudáveis e não fumantes) e encontrou efeito nulo. Como conciliar resultados nulos no PHS com resultados de dano no ATBC e no CARET? Que esse padrão revela sobre a generalização de achados de ensaios entre populações?
Multivitamínicos com betacaroteno em doses acima de 5 mg/dia continuam sendo comercializados em muitos países, frequentemente com alegações de prevenção genérica. Discuta a posição ética do médico clínico ao orientar pacientes — especialmente fumantes — que pedem orientação sobre essa suplementação. O que considerar; como expressar.