Desprescrever: a farmacologia da retirada

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Por que parar um psicotrópico exige tanto conhecimento quanto começar: adaptação dos receptores, síndrome de abstinência (FINISH) e a redução hiperbólica.
NotaSobre este texto

Texto sobre a base farmacológica da retirada de psicotrópicos. Continua a discussão de Mais tratamento, melhores resultados?; os artigos científicos sobre o tema estão reunidos em Leituras comentadas: a desprescrição de antidepressivos.

Se prescrever exige conhecimento, retirar exige tanto quanto. O corpo se adapta à presença contínua do medicamento, e essa adaptação explica por que a suspensão pode ser difícil — e por que costuma ser mal interpretada.

Adaptação neurobiológica e abstinência

A exposição contínua a um psicotrópico desencadeia mecanismos compensatórios nos receptores. Com o tempo, essas adaptações reduzem o efeito inicial do medicamento (tolerância) e, quando ele é retirado, deixam o sistema temporariamente desregulado — base fisiológica da dependência fisiológica e das síndromes de abstinência.

Adaptação dos receptores à exposição contínua e síndrome de abstinência Ativação contínua de receptores Inativação contínua de receptores ou transportadores DOWN-REGULATION UP-REGULATION Redução compensatória no número de receptores Aumento compensatório no número de receptores Redução do efeito obtido com os neurotransmissores endógenos Síndrome de abstinência
Os efeitos ocorrem em médio/longo prazo. Tanto a ativação quanto a inativação contínuas dos receptores desencadeiam mecanismos compensatórios; com o tempo, reduzem o efeito inicial do fármaco e ajudam a explicar tolerância, dependência fisiológica e abstinência.

Os sintomas mais frequentes da retirada dos antidepressivos são resumidos pelo acrônimo FINISH:

Acrônimo FINISH
Letra Sintoma
F Flu-like symptoms — sintomas semelhantes aos da gripe
I Insônia
N Náusea
I Imbalance — alterações do equilíbrio
S Distúrbios sensoriais
H Hyperarousal — agitação, ansiedade, hiperexcitação
D Sintomas depressivos

Muitos sintomas de abstinência são interpretados, equivocadamente, como recaída da doença — o que contribui para prolongar indefinidamente o tratamento.

Retirada e a curva dose–efeito

A relação entre dose e efeito farmacológico não é linear. Um bom exemplo é a ocupação do SERT (serotonin transporter), a proteína responsável pela recaptação da serotonina e alvo dos ISRS: pequenas doses já ocupam grande parte dos transportadores, e aumentos sucessivos de dose produzem ganhos cada vez menores de ocupação1,2.

Relação não linear entre dose de citalopram e ocupação do SERT 0 20 40 60 80 0 10 20 30 40 50 60 Dose de citalopram (mg/dia) Ocupação do SERT (%) doses altas: grandes reduções, pequeno efeito doses baixas: pequenas reduções, grande efeito
Como pequenas doses já saturam o transportador, nas doses altas grandes reduções produzem pouca mudança farmacológica, enquanto nas doses baixas pequenas reduções produzem grandes alterações de ocupação. Por isso os sintomas de abstinência costumam surgir na fase final da retirada — e por isso se propõe a redução hiperbólica da dose.

Mesmo doses consideradas “subterapêuticas” ainda ocupam fração considerável do transportador — em termos de efeito no receptor, o salto de uma dose baixa para zero é o maior degrau de todos3. Daí a proposta de redução hiperbólica: diminuir a dose em proporções (por exemplo, 10% da dose anterior a cada etapa), chegando a doses muito baixas antes de suspender por completo1.

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Referências

1.
Horowitz, M. A. & Taylor, D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. The Lancet Psychiatry 6, 538–546 (2019).
2.
Sørensen, A., Ruhé, H. G. & Munkholm, K. The relationship between dose and serotonin transporter occupancy of antidepressants—a systematic review. Molecular Psychiatry 27, 192–201 (2022).
3.